Ilustrasi rajah proses lipolisis (dalam sel lemak) yang disebabkan oleh epinefrina yang tinggi dan paras insulin yang rendah dalam darah. Epinefrina mengikat kepada reseptor beta-adrenergik dalam membran sel adiposit yang menyebabkan cAMP dijana di dalam sel. cAMP mengaktifkan kinase protein yang memfosforilasi dan seterusnya, mengaktifkan lipase sensitif hormon dalam sel lemak. Lipase ini membelah asid lemak bebas daripada melekatnya kepada gliserol dalam lemak yang disimpan dalam titisan lemak adiposit. Asid lemak bebas dan gliserol kemudiannya dilepaskan ke dalam darah. Walau bagaimanapun, kajian yang lebih terkini telah menunjukkan bahawa lipase trigliserida adiposa perlu terlebih dahulu menukar triasilgliserida kepada diasilgliserida, dan lipase sensitif hormon menukarkan diasilgliserida kepada monogliserida dan asid lemak bebas. Monogliserida dihidrolisiskan oleh monogliserida lipase.[3] Aktiviti lipase sensitif hormon dikawal oleh hormon peredaran insulin, glukagon, norepinefrina dan epinefrina seperti yang ditunjukkan dalam rajah. Ilustrasi rajah pengangkutan asid lemak bebas dalam darah yang melekat pada albumin plasma, resapannya merentasi membran sel menggunakan pengangkut protein, dan pengaktifannya, menggunakan ATP, untuk membentuk asil-KoA dalam sitosol. Asid lemak dalam rajah ini hanya 12 atom karbon panjang. Kebanyakan asid lemak dalam plasma manusia adalah 16 atau 18 atom karbon panjang. Ilustrasi rajah pemindahan molekul asil-KoA merentasi membran dalam mitokondria oleh karnitina-asil-KoA transferase (CAT). Rantai asil yang digambarkan bagi tujuan rajah hanya 12 atom karbon panjang. Kebanyakan asid lemak dalam plasma manusia adalah 16 atau 18 atom karbon panjang. CAT dihalang oleh kepekatan tinggi malonil-KoA (langkah pertama yang dilakukan dalam sintesis asid lemak) dalam sitoplasma. Ini bermakna sintesis asid lemak dan katabolisme asid lemak tidak boleh berlaku serentak dalam mana-mana sel tertentu. Ilustrasi rajah proses pengoksidaan beta molekul asil-KoA dalam matriks mitokondria. Semasa proses ini, molekul asil-KoA dengan 2 karbon lebih pendek daripada pada permulaan proses terbentuk. Asetil-KoA, air dan 5 molekul ATP ialah produk lain bagi setiap kitaran pengoksidaan sehingga keseluruhan molekul asil-KoA telah dipendekkan menjadi satu set molekul asetil-KoA.

Asid lemak disimpan sebagai trigliserida dalam depot lemak tisu adiposa. Di antara waktu makan, ia dilepaskan seperti berikut:

• Lipolisis, penyingkiran rantai asid lemak daripada gliserol yang terikat dalam bentuk simpanannya sebagai trigliserida (atau lemak) oleh lipase. Lipase ini diaktifkan oleh paras epinefrina dan glukagon yang tinggi dalam darah (atau norepinefrina yang dirembeskan oleh saraf simpatetik dalam tisu adiposa), disebabkan oleh penurunan paras glukosa darah selepas makan, yang pada masa yang sama menurunkan paras insulin dalam darah.[1]
• Setelah dibebaskan daripada gliserol, asid lemak bebas memasuki darah, yang mengangkutnya, melekat pada albumin plasma, ke seluruh badan.[4]
• Asid lemak bebas rantai panjang memasuki sel yang memetabolismekan (iaitu kebanyakan sel hidup dalam badan kecuali sel darah merah dan neuron dalam sistem saraf pusat ) melalui protein pengangkutan tertentu seperti protein pengangkutan asid lemak keluarga SLC27.[5][6] Sel darah merah tidak mengandungi mitokondria, dan oleh itu, tidak berupaya memetabolismekan asid lemak; tisu-tisu sistem saraf pusat tidak boleh menggunakan asid lemak walaupun mengandungi mitokondria kerana asid lemak rantaian panjang (berbanding dengan asid lemak rantai sederhana[7][8] ) tidak boleh melintasi penghalang darah-otak[9] ke dalam cecair interstitial yang membasahi sel-sel ini.
• Sebaik sahaja di dalam sel, asid lemak rantai panjang-KoA ligase memangkinkan tindak balas antara molekul asid lemak dengan ATP (yang dipecahkan kepada AMP dan pirofosfat tak organik) untuk memberikan asil lemak-adenilat yang kemudiannya bertindak balas dengan koenzim A bebas untuk memberikan molekul asil-KoA berlemak.
• Agar asil-KoA memasuki mitokondria, pengulang-alik karnitina digunakan:[10][11][12]

1. Asil-KoA dipindahkan ke kumpulan hidroksil karnitin oleh karnitina palmitoiltransferase I yang terletak pada muka sitosol membran mitokondria luar dan dalam.
2. Asil-karnitin diangkut ke dalam oleh translokase karnitina-asilkarnitina ketika karnitina diangkut ke luar.
3. Asil-karnitina ditukarkan kembali kepada asil-KoA oleh karnitina palmitoiltransferase II di bahagian dalam membran mitokondria dalam. Karnitina yang dibebaskan dialihkan kembali ke sitosol semasa asil-KoA diangkut ke dalam matriks mitokondria.

• Pengoksidaan beta dalam matriks mitokondria, kemudian memotong rantai karbon panjang asid lemak (dalam bentuk molekul asil-KoA) kepada satu siri unit dua karbon (asetat), yang digabungkan dengan koenzim A, membentuk molekul asetil-KoA yang terpeluwap dengan oksaloasetat untuk membentuk sitrat pada "permulaan" kitaran asid sitrik.[2] Adalah mudah untuk memikirkan tindak balas ini sebagai menandakan "titik permulaan" kitaran, kerana saat ini adalah ketika bahan api—asetil-KoA—ditambah ke dalam kitaran, yang akan dilesapkan sebagai CO2 dan H2O dengan pembebasan kuantiti tenaga yang banyak ditangkap dalam bentuk ATP semasa setiap pusingan kitaran dan seterusnya, pemfosforilan oksidaan.

Secara ringkas, langkah-langkah pengoksidaan beta adalah seperti berikut:[2]

1. Penyahhidrogenan oleh asil-KoA dehidrogenase, menghasilkan 1 FADH2
2. Penghidratan oleh enoil-KoA hidratase
3. Penyahhidrogenan oleh 3-hidroksiasil-KoA dehidrogenase, menghasilkan 1 NADH + H+
4. Pembelahan oleh tiolase yang menghasilkan 1 asetil-KoA dan asid lemak yang kini telah dipendekkan oleh 2 karbon (membentuk asil-KoA baru yang dipendekkan)

Tindak balas pengoksidaan beta diulang sehingga asid lemak telah dikurangkan sepenuhnya kepada asetil-KoA atau, dalam, kes asid lemak dengan bilangan atom karbon ganjil, asetil-KoA dan 1 molekul propionil-KoA setiap molekul asid lemak. Setiap potongan beta oksidatif molekul asil-KoA akhirnya menghasilkan 5 molekul ATP dalam fosforilasi oksidatif.[13][14]

• Asetil-KoA yang dihasilkan oleh pengoksidaan beta memasuki kitaran asid sitrik dalam mitokondria dengan bergabung dengan oksaloasetat untuk membentuk sitrat. Ditambah dengan fosforilasi oksidatif, ini menghasilkan pembakaran lengkap asetil-KoA kepada CO2 dan air. Tenaga yang dibebaskan dalam proses ini ditangkap dalam bentuk 1 GTP dan 11 molekul ATP bagi setiap molekul asetil-KoA yang teroksida.[2][10] Inilah nasib asetil-KoA di mana sahaja pengoksidaan beta asid lemak berlaku, kecuali dalam keadaan tertentu dalam hati.

Propionil-KoA kemudiannya ditukar kepada suksinil-KoA melaluipropionil-KoA karboksilase (PCC) bergantungan biotin dan metilmalonil-KoA mutase (MCM) bergantungan Vitamin B12 secara berurutan.[15][16] Suksinil-KoA mula-mula ditukar kepada malat, dan kemudian kepada piruvat, di mana ia kemudiannya diangkut ke matriks untuk memasuki kitaran asid sitrik.

Dalam hati, oksaloasetat boleh dialihkan sepenuhnya atau sebahagiannya ke dalam laluan glukoneogenik semasa tempoh puasa, kelaparan, diet rendah karbohidrat, senaman berat berpanjangan dan dalam diabetes melitus jenis 1 yang tidak terkawal. Di bawah keadaan ini, oksaloasetat dihidrogenkan kepada malat yang kemudiannya dikeluarkan daripada mitokondria sel hati untuk ditukar kepada glukosa dalam sitoplasma sel hati, dari mana ia dilepaskan ke dalam darah.[10] Di dalam hati, oleh itu, oksaloasetat tidak tersedia untuk pemeluwapan dengan asetil-KoA apabila glukoneogenesis yang ketara telah dirangsang oleh insulin yang rendah (atau ketiadaannya) dan kepekatan glukagon yang tinggi dalam darah. Di bawah keadaan ini, asetil-KoA dialihkan kepada pembentukan asetoasetat dan beta-hidroksibutirat.[10] Asetoasetat, beta-hidroksibutirat, dan produk pecahan spontannya, aseton, selalunya dikenali sebagai badan keton (ambil perhatian bahawa ia bukannya "badan" sama sekali, tetapi bahan kimia larut air). Keton dilepaskan oleh hati ke dalam darah. Semua sel dengan mitokondria boleh mengambil keton daripada darah dan menukarkannya semula kepada asetil-KoA, yang kemudiannya boleh digunakan sebagai bahan api dalam kitaran asid sitrik mereka, kerana tiada tisu lain boleh mengalihkan oksaloasetatnya ke dalam laluan glukoneogenik dengan cara ini boleh berlaku di hati. Tidak seperti asid lemak bebas, keton boleh melintasi penghalang darah-otak dan oleh itu tersedia sebagai bahan api untuk sel-sel sistem saraf pusat, bertindak sebagai pengganti glukosa, di mana sel-sel ini biasanya bertahan.[10] Kejadian tahap keton yang tinggi dalam darah semasa kelaparan, diet rendah karbohidrat, senaman berat yang berpanjangan, atau diabetes mellitus jenis 1 yang tidak terkawal dikenali sebagai ketosis, dan, dalam bentuk yang melampau seperti dalam diabetes melitus jenis 1 di luar kawalan, sebagai ketoasidosis.

Gliserol yang dikeluarkan oleh tindakan lipase difosforilasi oleh gliserol kinase dalam hati (satu-satunya tisu di mana tindak balas ini boleh berlaku), dan gliserol 3-fosfat yang terhasil dioksidakan kepada dihidroksiaseton fosfat. Enzim glikolisis triosa fosfat isomerase menukarkan sebatian ini kepada gliseraldehid 3-fosfat, yang dioksidakan melalui glikolisis, atau ditukar kepada glukosa melalui glukoneogenesis.

Asid lemak sebagai sumber tenaga

Contoh trigliserida lemak tak tepu. Bahagian kiri: gliserol, bahagian kanan dari atas ke bawah: asid palmitik, asid oleik, asid alfa-linolenik. Formula kimia: C55H98O6

Asid lemak, disimpan sebagai trigliserida dalam organisma, adalah sumber tenaga tertumpu kerana ia mengandungi sedikit oksigen dan bersifat kontang. Hasil tenaga daripada satu gram asid lemak adalah kira-kira 9 kcal (37 kJ), jauh lebih tinggi daripada 4 kcal (17 kJ) bagi karbohidrat. Oleh kerana bahagian hidrokarbon asid lemak adalah hidrofobik, molekul ini boleh disimpan dalam persekitaran yang agak kontang. Karbohidrat, sebaliknya, lebih terhidrat. Sebagai contoh, 1 g glikogen mengikat kira-kira 2 g air, yakni kira-kira 1.33 kcal/g (4 kcal/3 g). Ini bermakna asid lemak boleh menampung lebih daripada enam kali jumlah tenaga bagi setiap unit jisim tersimpan. Dengan kata lain, jika tubuh manusia bergantung kepada karbohidrat untuk menyimpan tenaga, maka seseorang itu perlu membawa 31 kg (67.5 lb) glikogen terhidrat untuk mempunyai tenaga bersamaan dengan 4.6 kg (10 lb) lemak.[10]

Haiwan berhibernasi memberikan contoh yang baik berkenaan penggunaan rizab lemak sebagai bahan bakar. Sebagai contoh, beruang berhibernasi selama kira-kira 7 bulan, dan sepanjang tempoh ini, tenaga diperoleh daripada degradasi simpanan lemak. Burung yang berhijrah juga membina rizab lemak yang besar sebelum memulakan perjalanan antara benua mereka.[17]

Simpanan lemak manusia dewasa muda purata antara 10–20 kg, tetapi sangat berbeza bergantung pada jantina dan kecenderungan individu.[18] Sebaliknya, tubuh manusia menyimpan hanya kira-kira 400 g glikogen, di mana 300 g terkunci di dalam otot rangka dan tidak tersedia buat badan secara keseluruhan. 100 g atau lebih glikogen yang disimpan di dalam hati akan habis dalam masa satu hari selepas kelaparan.[10] Selepas itu, glukosa yang dilepaskan ke dalam darah oleh hati untuk kegunaan umum oleh tisu badan perlu disintesis daripada asid amino glukogenik dan beberapa substrat glukoneogenik lain, yang tidak termasuk asid lemak.[1] Namun begitu, lipolisis membebaskan gliserol yang boleh memasuki laluan glukoneogenesis.

Sintesis karbohidrat daripada gliserol dan asid lemak

Asid lemak dipecahkan kepada asetil-KoA melalui pengoksidaan beta di dalam mitokondria, manakala asid lemak disintesis daripada asetil-KoA di luar mitokondria, dalam sitosol. Kedua-dua laluan adalah berbeza bukan sahaja di mana ia berlaku, tetapi juga dalam tindak balas yang berlaku, dan substrat yang digunakan. Kedua-dua laluan itu saling merencati, menghalang asetil-KoA yang dihasilkan oleh pengoksidaan beta daripada memasuki laluan sintetik melalui tindak balas Asetil-KoA karboksilase.[1] Ia juga tidak boleh ditukar kepada piruvat kerana tindak balas kompleks piruvat dehidrogenase tidak dapat diterbalikkan.[10] Sebaliknya, asetil-KoA yang dihasilkan oleh pengoksidaan beta asid lemak berkondensasi dengan oksaloasetat untuk memasuki kitaran asid sitrik. Semasa setiap pusingan kitaran, dua atom karbon meninggalkan kitaran sebagai CO2 dalam tindak balas penyahkarboksilan yang dimangkin oleh isositrat dehidrogenase dan alfa-ketoglutarat dehidrogenase. Oleh itu, setiap pusingan kitaran asid sitrik mengoksidakan unit asetil-KoA sambil menjana semula molekul oksaloasetat, yang mana asetil-KoA pada asalnya bergabung untuk membentuk asid sitrik. Tindak balas penyahkarboksilan berlaku sebelum malat terbentuk dalam kitaran.[1] Hanya tumbuhan yang mempunyai enzim untuk menukar asetil-KoA kepada oksaloasetat, di mana malat boleh dibentuk untuk ditukar kepada glukosa.[1]

Walau bagaimanapun, asetil-KoA boleh ditukar kepada asetoasetat, yang boleh menyahkarboksilat kepada aseton (sama ada secara spontan, atau dimangkinkan oleh asetoasetat dekarboksilase). Ia kemudiannya boleh dimetabolismekan lagi kepada isopropanol yang dikumuhkan dalam nafas/air kencing, atau oleh CYP2E1 kepada hidroksiaseton (asetol). Asetol boleh ditukar kepada propilena glikol. Ini bertukar kepada piruvat (oleh dua enzim alternatif), atau propionaldehid, atau kepada L-laktaldehid dan kemudiannya L-laktat (isomer laktat biasa).[19][20][21] Laluan lain menukarkan asetol kepada metilglioksal, kemudian kepada piruvat atau kepada D-laktaldehid (melaluiSD-laktoil-glutation atau sebaliknya) sebelum menjadi D-laktat.[20][22][23] Metabolisme D-laktat (kepada glukosa) adalah perlahan atau terjejas pada manusia, jadi kebanyakan D-laktat dikumuhkan dalam air kencing; oleh ituD-laktat yang diperoleh daripada aseton boleh menyumbang dengan ketara kepada asidosis metabolik yang dikaitkan dengan ketosis atau keracunan isopropanol.[20]L-Laktat boleh melengkapkan penukaran bersih asid lemak kepada glukosa. Eksperimen pertama untuk menunjukkan penukaran aseton kepada glukosa telah dijalankan pada tahun 1951. Eksperiman ini dan selanjutnya menggunakan pelabelan isotop karbon.[21] Sehingga 11% daripada glukosa boleh diperoleh daripada aseton semasa kebuluran pada manusia.[21]

Gliserol yang dilepaskan ke dalam darah semasa lipolisis trigliserida dalam tisu adipos hanya boleh diambil oleh hati. Di sini, ia ditukar kepada gliserol 3-fosfat melalui tindakan gliserol kinase yang menghidrolisis satu molekul ATP setiap molekul gliserol yang terfosforilasi. Gliserol 3-fosfat kemudiannya dioksidakan kepada dihidroksiaseton fosfat, yang seterusnya, ditukar kepada gliseraldehid 3-fosfat oleh enzim triosa fosfat isomerase. Dari sini, tiga atom karbon gliserol asal boleh dioksidakan melalui glikolisis atau ditukar kepada glukosa melalui glukoneogenesis.[10]